Фармакодинамика: механизм действия: лиганд RANK представляет собой белок, присутствующий в виде мембранно -связанной или растворимой формы. RANKL необходим для формирования, функционирования и выживания остеокластов - единственного типа клеток, ответственных за резорбцию кости. Повышенная активность остеокластов, индуцированная RANKL, является основной причиной деструкции костной ткани при метастатическом заболевании костей и при множественной миеломе. Деносумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело (IgG2), которое нацелено и связывается с высокой аффинностью и специфичностью с RANKL, предотвращая взаимодействие между RANKL и RANK, что приводит к уменьшению числа остеокластов и ингибированию их функции, уменьшая в результате костную резорбцию и деструкцию костной ткани, вызванную злокачественными новообразованиями. Гигантоклеточные опухоли кости характеризуются наличием неопластических стромальных клеток, экспрессирующих лиганд RANK, и гигантских остеокластоподобных клеток, экспрессирующих RANK. У пациентов с гигантоклеточными опухолями кости деносумаб связывается с лигандом RANK и значительно сокращает количество гигантских остеокластоподобных клеток или полностью уничтожает. В результате уменьшается остеолиз, и пролиферативная строма опухоли замещается непролиферативной, дифференцированной и плотной новой костной тканью. Фармакодинамические эффекты: в клинических исследованиях II фазы у пациентов c распространенными злокачественными опухолями с метастазами в кости подкожное введение препарата каждые 4 недели или каждые 12 недель приводило к быстрому снижению концентраций маркеров костной резорбции (N-телопептида мочи с поправкой на креатинин (uNTx/Cr), сывороточного 1С-телопептида (СТх)), при этом медианное снижение концентраций uNTx/Cr, составляющее примерно 80 %, достигалось в течение 1 недели, вне зависимости от предшествующей терапии бисфосфонатами или исходного уровня uNTx/Cr. В клинических исследованиях III фазы с участием пациентов с распространенными злокачественными опухолями с метастазами в кости, медианное снижение показателя uNTx/Cr составило примерно 80 % и сохранялось в течение 49 недель лечения препаратом (120 мг каждые 4 недели). Иммуногенность: в клинических исследованиях у пациентов с прогрессирующими злокачественными новобразованиями или гигантоклеточной опухолью кости не выявлено образование нейтрализующих антител к деносумабу. Менее чем у 1 % пациентов, получавших деносумаб в течение срока до 3 лет, чувствительным иммунологическим методом исследования определялись связывающие, но не ненейтрализующие антитела без признаков изменения фармакокинетики, токсического профиля или клинического ответа. Дети: европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательство предоставить заключительные результаты исследований препарата Эксджива во всех подгруппах педиатрической популяции, где препарат применялся с целью предотвращения осложнений со стороны костной ткани у пациентов с метастазами в кости, и подгруппах детей в возрасте до 12 лет, получавших терапию по поводу гигантоклеточной опухоли кости. В исследовании 6 препарат Эксджива изучался в подгруппе с участием 28 подростков (в возрасте от 13 до 17 лет) с гигантоклеточной опухолью костей, и со сформировавшимся скелетом, что определялось на основании выявления хотя бы одной полностью сформировавшейся длинной трубчатой кости (например, закрытые эпифизарные зоны роста плечевой кости) и массы тела >/= 45 кг. У одного подростка с нерезектабельной формой заболевания был рецидив (N=14) во время первоначального лечения. Тринадцать из 14 пациентов с условно-резектабельной формой заболевания, у которых запланированное хирургическое вмешательство ассоциировалось с ухудшением тяжести течения заболевания, не подверглись хирургическому вмешательству к 6 месяцу. Фармакокинетика: абсорбция: после подкожного введения биодоступность составляла 62 %. Биотрансформация:
деносумаб состоит из аминокислот и углеводов, как и природный иммуноглобулин, поэтому маловероятно его выведение через печеночные пути метаболизма. Метаболизм и выведение деносумаба предположительно происходят по тем же механизмам, что и для иммуноглобулинов, с деградацией до пептидов небольшого размера и отдельных аминокислот. Элиминация: у пациентов с распространенным злокачественным новообразованием, которые получали многократные дозы 120 мг каждые 4 недели, наблюдалось приблизительно двукратное увеличение сывороточных концентраций деносумаба с достижением равновесного состояния приблизительно к 6 месяцам лечения в соответствии с независимой от времени фармакокинетикой. У пациентов с множественной миеломой, которые получали 120 мг каждые 4 недели, медиана остаточного уровня варьировала менее чем на 8 % между 6-м и 12-м месяцами. У пациентов с гигантоклеточной опухолью кости, получавших 120 мг каждые 4 недели с нагрузочными дозами на 8 и 15 день, равновесное состояние достигалось во время первого месяца лечения. Между 9 и 49 неделями, медиана минимальной концентрации изменялась не более чем на 9 %. У пациентов, прекративших прием 120 мг каждые 4 недели, среднее значение периода полувыведения составляло около 28 дней (диапазон: 14-55 дней). Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие клинически значимых изменений в системной экспозиции деносумаба в стабильном состоянии, связанных с возрастом (от 18 до 87 лет), расой/этнической принадлежностью (исследования проводились с участием пациентов негроидной расы, латиноамериканцев, азиатов и европеоидов), полом, типами солидных опухолей или у пациентов с множественной миеломой. Более высокая масса тела была ассоциирована с более низкой системной экспозицией и наоборот. Эти изменения не были признаны клинически значимыми, поскольку фармакодинамические эффекты препарата, выражавшиеся в воздействии на маркеры ремоделирования кости, были одинаковыми у пациентов с разной массой тела. Линейность (нелинейность): при подкожном введении деносумаб характеризуется нелинейной фармакокинетикой в широком диапазоне доз, и приблизительно дозозависимым увеличением экспозиции для дозы 60 мг (или 1 мг/кг) и выше. Нелинейность фармакокинетики вероятно обусловлена насыщаемостью опосредованных мишенью путей элиминации, важных при низких концентрациях препарата.
Почечная недостаточность: в исследованиях деносумаба (60 мг, n=55 и 120 мг, n=32) у пациентов, не имеющих распространенных злокачественных опухолей, но имеющих различную степень нарушения функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, степень почечной недостаточности не оказывала влияния на фармакокинетику и фармакодинамику деносумаба, таким образом, коррекция режима дозирования при нарушении функции почек не требуется. Нет необходимости в мониторинге почечной функции во время лечения препаратом Эксджива. Печеночная недостаточность: специальные исследования с участием пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. В целом, моноклональные антитела не выводятся через печеночные метаболические пути. Не ожидается, что фармакокинетика деносумаба зависит от печеночной недостаточности. Пациенты пожилого возраста (возраст 65 лет или старше): в целом, никаких различий в отношении безопасности или эффективности препарата между пациентами пожилого возраста и пациентами более молодого возраста не было выявлено. Контролируемые клинические исследования препарата Эксджива с участием пациентов старше 65 лет с распространенными злокачественными опухолями и метастазами в кости показали сходную эффективность и безопасность у пациентов пожилого и молодого возраста. Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется. Дети: у подростков со сформировавшимся скелетом (возрастом 12-17 лет) с гигантоклеточной опухолью кости (ГКОК), которые получали 120 мг раз в 4 недели с нагрузочной дозой в дни 8 и 15, фармакокинетика деносумаба была схожей с фармакокинетикой у взрослых пациентов с ГКОК.
