МЕМАНТИН таб п/об 10мг n30

• Фармакологическое действие
• Фармакокинетика
• Дозировка
• Лекарственное взаимодействие
• Применение при лактации
• Побочные эффекты
• Показания
• Противопоказания
• Применение при почечной недостаточности
• Применение при печеночной недостаточности
• Применение у детей
• Применение у пожилых пациентов
• Особые указания

Фармакологическое действие

Нарушение глутаматергической нейротрансмиссии, в особенности функции NMDA-рецепторов, способствует как проявлению симптомов, так и прогрессированию нейродегенеративной деменции.

Препарат Мемантин-СЗ является потенциал-зависимым, умеренно аффинным, неконкурентным антагонистом NMDA-рецепторов. Препарат модулирует патологическое увеличение содержания глутамата, которое может приводить к нейронной дисфункции. Улучшает когнитивные процессы, повышает повседневную активность.

Фармакокинетика

Всасывание

Мемантин имеет абсолютную биодоступность, приблизительно равную 100%. C_max в плазме крови достигается в течение 3–8 ч. Признаки того, что прием пищи влияет на всасывание мемантина, отсутствуют.

Распределение

Суточные дозы 20 мг приводят к постоянной концентрации мемантина в плазме крови в диапазоне 70–150 нг/мл (0.5–1 мкмоль) с большими межиндивидуальными вариациями. При применении суточных доз от 5 до 30 мг среднее отношение содержания препарата в цереброспинальной жидкости к содержанию в сыворотке крови составляло 0.52.

V_d – около 10 л/кг. Связывание мемантина с белками плазмы составляет примерно 45%.

Метаболизм

Около 80% мемантина, принятого внутрь, циркулирует в неизмененном виде. Главные метаболиты у человека - это N-3,5-диметилглудантан, смесь изомеров 4- и 6-гидроксимемантина и 1-нитрозо-3,5-диметиладамантан. Ни один из этих метаболитов не обладает NMDA-антагонистической активностью. Биотрансформация, катализированная системой цитохрома Р450, в условиях in vitro не обнаруживалась.

В исследовании перорального приема ¹⁴С-мемантина в среднем 84% введенной дозы выводилось в течение 20 дней, при этом более 99% - через почки.

Выведение

Выведение мемантина носит моноэкспоненциальный характер с T_1/2 от 60 до 100 ч. У добровольцев с нормальной функцией почек общий клиренс (Cl_tot) составляет 170 мл/мин/1.73 м², при этом часть общего почечного клиренса достигается за счет канальцевой секреции.

Также в почках происходит канальцевая реабсорбция, вероятно, опосредованная белками, участвующими в транспорте катионов. Скорость почечного клиренса мемантина может снижаться при защелачивании мочи до рН 7–9. Защелачивание мочи может быть результатом резких изменений в диете, например, таких как переход на вегетарианство или обильный прием щелочных желудочных буферов.

Линейность

Исследования с участием добровольцев продемонстрировали линейную фармакокинетику в диапазоне доз от 10 до 40 мг.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость

При применении мемантина в дозе 20 мг/сут содержание препарата в цереброспинальной жидкости соответствует значению ki (константа ингибирования) мемантина, что составляет 0.5 мкмоль препарата в лобной доле коры головного мозга человека.

Дозировка

Внутрь, 1 раз/сут, в одно и то же время, независимо от приема пищи.

Таблетку дозировкой 10 мг можно разделить по риске на равные дозы.

Лечение следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт в диагностике и лечении деменции при болезни Альцгеймера. Терапию следует начинать только при наличии ухаживающего лица, которое будет регулярно следить за приемом лекарственного препарата пациентом. Диагностику заболевания следует проводить в соответствии с действующими рекомендациями. Переносимость и дозировку препарата Мемантин-СЗ следует пересматривать на регулярной основе, желательно в течение 3 месяцев после начала лечения. После этого клиническую пользу препарата и переносимость лечения пациентом необходимо пересматривать на регулярной основе в соответствии с действующими клиническими рекомендациями. Поддерживающее лечение можно продолжать неопределенно долго, пока терапевтический эффект является благоприятным и пока пациент хорошо переносит лечение препаратом. При отсутствии признаков терапевтической эффективности или при непереносимости пациентом лечения следует рассмотреть возможность прекращения приема препарата.

Для снижения риска нежелательных реакций начальную дозу повышают до поддерживающей путем титрования по 5 мг в неделю в течение первых 3 недель следующим образом:

1-я неделя (день 1–7): назначают по 5 мг/сут.

2-я неделя (день 8–14): назначают по 10 мг/сут.

3-я неделя (день 15–21): назначают по 15 мг/сут.

4-я неделя и далее: назначают по 20 мг/сут.

Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг/сут.

Максимальная суточная доза мемантина - 20 мг.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

По данным клинических исследований, рекомендуемая доза для пациентов старше 65 лет составляет 20 мг/сут.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с незначительным нарушением функции почек (КК 50–80 мл/мин) корректировка дозы не требуется. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30–49 мл/мин) суточная доза составляет 10 мг. При хорошей переносимости препарата в течение как минимум 7 дней лечения дозу можно увеличить до 20 мг/сут по стандартной схеме титрования. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 5–29 мл/мин) суточная доза составляет 10 мг.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (класса А и В по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Данные о применении мемантина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствует. Применение препарата Мемантин-СЗ у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Дети

Безопасность и эффективность препарата Мемантин-СЗ у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Препарат Мемантин-СЗ не следует применять у детей в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных относительно безопасности и эффективности.

Лекарственное взаимодействие

Фармакодинамическое взаимодействие

Леводопа, агонисты дофаминовых рецепторов и антихолинергические средства

Механизм действия предполагает усиление эффектов леводопы, агонистов дофаминовых рецепторов и антихолинергических лекарственных средств в случае их применения одновременно с NMDA-антагонистами, такими как мемантин.

Барбитураты и нейролептики

При одновременном применении с барбитуратами или нейролептиками действие последних может уменьшаться.

Спазмолитики, дантролен и баклофен

Одновременное применение мемантина со спазмолитиками, дантроленом или баклофеном может изменять их действие и потребовать подбора дозы.

Амантадин, кетамин, декстрометорфан и фенитоин

Следует избегать одновременного назначения мемантина с амантадином из-за риска развития фармакотоксического психоза. Оба вещества являются химически родственными NMDA-антагонистами. То же самое относится к кетамину и декстрометорфану (см. раздел "Особые указания"). Также было опубликовано одно сообщение о возможном риске комбинированного применения мемантина и фенитоина.

Циметидин, ранитидин, прокаинамид, хинидин, хинин и никотин

Другие действующие вещества, такие как циметидин, ранитидин, прокаинамид, хинидин, хинин и никотин, использующие ту же систему транспорта катионов в почках, что и амантадин, возможно, могут взаимодействовать с мемантином, создавая потенциальный риск повышение концентраций в плазме крови.

Гидрохлоротиазид

Возможно снижение уровня гидрохлоротиазида в сыворотке крови при одновременном приеме с мемантином.

Антикоагулянты

Сообщалось об отдельных случаях повышения МНО у пациентов, одновременно получавших лечение варфарином. Несмотря на отсутствие причинно-следственной связи, рекомендуется проводить тщательный контроль протромбинового времени или МНО у пациентов, одновременно принимающих пероральные антикоагулянты.

Фармакокинетическое взаимодействие

Глибенкламид, метформин и донепезил

В фармакокинетических исследованиях однократной дозы у молодых здоровых добровольцев не выявлено никаких взаимодействий между мемантином и глибенкламидом/метформином или донепезилом.

Галантамин

В клиническом исследовании с участием молодых здоровых добровольцев не было выявлено никакого значимого влияния мемантина на фармакокинетику галантамина.

Другие взаимодействия

Мемантин не ингибирует активность CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, флавинмонооксигеназы, эпоксидгидролазы и сульфатирование in vitro.

Применение при лактации

Беременность

Данные о применении мемантина у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных свидетельствуют о возможной задержке внутриутробного развития при применении мемантина в дозах, аналогичных или немного превышающих дозы, применяемые у человека. Потенциальный риск для человека неизвестен. Применение препарата Мемантин-СЗ во время беременности не рекомендуется.

Грудное вскармливание

Сведения о проникновении мемантина в грудное молоко человека отсутствуют. Однако, учитывая его липофильность, такая возможность существует. Препарат Мемантин-СЗ не следует применять в период грудного вскармливания. В период лечения препаратом Мемантин-СЗ грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

Не выявлено нежелательных эффектов применения мемантина в исследованиях мужской и женской фертильности.

Побочные эффекты

Резюме профиля безопасности

В клинических исследованиях деменции от легкой до тяжелой степени с участием 1784 пациентов, получавших мемантин, и 1595 пациентов, получавших плацебо, общая частота случаев нежелательных реакций на мемантин не отличалась от таковой при приеме плацебо; нежелательные реакции обычно имели легкую или умеренную степень тяжести. Наиболее распространенными нежелательными реакциями, частота случаев которых была выше в группе лечения мемантином по сравнению с группой плацебо, были головокружение (6.3% против 5.6%, соответственно), головная боль (5.2% против 3.9%, соответственно), запор (4.6% против 2.6%, соответственно), сонливость (3.4% против 2.2%, соответственно) и повышение артериального давления (4.1% против 2.8%, соответственно).

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях мемантина и после его регистрации, распределены по системно-органным классам в порядке убывания их серьезности с указанием частоты их возникновения согласно классификации ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 1. Табличное резюме нежелательных реакций

Системно-органный класс	Частота возникновения	Нежелательные реакции
Инфекции и инвазии	Нечасто	Грибковые инфекции
Со стороны иммунной системы	Часто	Гиперчувствительность к компонентам препарата
Нарушения психики	Часто	Сонливость
	Нечасто	Спутанность сознания, галлюцинации1, психотические реакции2
	Частота неизвестна	Бессонница, ощущение беспокойства
Со стороны нервной системы	Часто	Головокружение, нарушение равновесия
	Нечасто	Нарушение походки
	Очень редко	Судороги
Со стороны сердца	Нечасто	Сердечная недостаточность
Со стороны сосудов	Часто	Повышение АД
	Нечасто	Венозный тромбоз/тромбоэмболия
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Часто	Одышка
Со стороны ЖКТ	Часто	Запор
	Нечасто	Тошнота, рвота
	Частота неизвестна	Панкреатит2
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Часто	Повышение биохимических показателей функции печени
	Частота неизвестна	Гепатит
Общие нарушения и реакции в месте введения	Часто	Головная боль
	Нечасто	Утомляемость

¹ Галлюцинации наблюдались, главным образом, у пациентов с болезнью Альцгеймера на стадии тяжелой деменции.

² Единичные случаи, сообщения о которых получены в пострегистрационный период.

Описание отдельных нежелательных реакций

Имеются отдельные сообщения о возникновении следующих нежелательных реакций при применении препарата (данные, полученные после регистрации): агранулоцитоз, лейкопения (включая нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, острая почечная недостаточность, синдром Стивенса-Джонсона.

При болезни Альцгеймера у пациентов могут возникать депрессия, суицидальные мысли и попытки суицида. В рамках пострегистрационного применения сообщалось о возникновении указанных нежелательных реакций у пациентов, принимавших мемантин.

Показания

Взрослым в возрасте от 18 лет:

• для лечения деменции средней и тяжелой степени выраженности при болезни Альцгеймера.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к мемантину или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• тяжелая печеночная недостаточность.

С осторожностью: пациентам с тиреотоксикозом, эпилепсией, судорогами (в т.ч. в анамнезе) и пациентам с факторами риска развития эпилепсии.

Применение при почечной недостаточности

У пациентов с незначительным нарушением функции почек (КК 50–80 мл/мин) корректировка дозы не требуется. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30–49 мл/мин) суточная доза составляет 10 мг. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 5–29 мл/мин) суточная доза составляет 10 мг.

Применение при печеночной недостаточности

Применение препарата Мемантин-СЗ у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) противопоказано.

Применение у детей

Препарат Мемантин-СЗ не следует применять у детей в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных относительно безопасности и эффективности.

Применение у пожилых пациентов

По данным клинических исследований, рекомендуемая доза для пациентов старше 65 лет составляет 20 мг/сут.

Особые указания

Следует избегать одновременного применения антагонистов NMDA-рецепторов, таких как амантадин, кетамин, декстрометорфан, данные соединения воздействуют на ту же систему рецепторов, что и мемантин, поэтому возможно развитие более частых или более выраженных нежелательных реакций, в основном со стороны ЦНС (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Наличие факторов, повышающих рН мочи (см. раздел "Фармакокинетика"), может потребовать тщательного наблюдения за пациентом. К таким факторам относится резкая смена диеты, например, переход на вегетарианство, или обильный прием щелочных желудочных буферов. Кроме того, рН мочи может повышаться при почечном канальцевом ацидозе или тяжелых инфекциях мочевыводящих путей, вызванных Proteus bacteria.

Из большинства клинических испытаний исключались пациенты, недавно перенесшие инфаркт миокарда или имеющие некомпенсированную застойную сердечную недостаточность (класс III-IV по NYHA), неконтролируемую артериальную гипертензию, печеночную недостаточность легкой и средней степени тяжести (классы А и В по классификации Чайлд-Пью). Поэтому в отношении пациентов с данными состояниями имеются лишь ограниченные данные, и такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

Вспомогательные вещества

Препарат Мемантин-СЗ в дозировке 20 мг содержит краситель кармуазин (азорубин) Е 122, который может вызывать аллергические реакции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Мемантин может вызывать изменение скорости реакции, поэтому пациентам необходимо проявлять особую осторожность при управлении автотранспортом и работе с механизмами.

Кроме того, у пациентов с болезнью Альцгеймера на стадии умеренной и тяжелой деменции обычно нарушена способность к вождению автотранспорта и управлению сложными механизмами.