Тецентрик Конц. Д/Ин. (Фл.) в Санкт-Петербурге

Показания к применению

Уротелиальный рак. Монотерапия местнораспространенного или метастатического уротелиалъного рака у взрослых пациентов.

-Местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак с наличием экспрессии РD-L1 > 5% на иммунокомпетентных клетках, инфильтрирующих ткань опухоли, при невозможности лечения цисплатином. -Местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак при невозможности проведения любой платиносодержащей химиотерапии независимо от уровня экспрессии РD-L1.

-Местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак у пациентов с прогрессированием заболевания в ходе или после окончания любой платиносодержащей химиотерапии или в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной химиотерапии независимо от уровня экспрессии РD-L1.

Комбинированная терапия уротелиалъного рака у взрослых пациентов. Местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак в комбинации с платиносодержащей химиотерапией в первой линии терапии независимо от уровня экспрессии РD-L1.

Немелкоклеточный рак легкого. Монотерапия местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов.

-Метастатический немелкоклеточный рак легкого с наличием экспрессии РD-L1 >50% на клетках опухоли или при

наличии экспрессии РD-L1 >10% на иммунокомпетентных клетках, инфильтрирующих ткань опухоли, при отсутствии ЕGFR или АLК геномной опухолевой мутации, в первой линии

терапии. -Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого после предшествующей химиотерапии независимо от уровня экспрессии РD-L1.

Комбинированная терапия метастатического неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов независимо от уровня экспрессии РD-L1. -Метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином в первой линии терапии. В случае клинической необходимости перед началом терапии препаратом Тецентрик® пациенты с ЕGFR или АLК геномной опухолевой мутацией должны получить таргетную терапию.- Метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого в комбинации с наб-паклитакселом и карбоплатином в первой линии терапии при отсутствии ЕGFR или АLК геномной опухолевой мутации.

Мелкоклеточный рак легкого. Комбинированная терапия мелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов. Распространенный мелкоклеточный рак легкого в комбинации с карбоплатином и этопозидом в первой линии терапии независимо от уровня экспрессии РD-L1.

Тройной негативный рак молочной железы. Комбинированная терапия неоперабельного местнораспространенного или метастатического тройного негативного рака молочной железы у взрослых пациентов. Неоперабельный местнораспространенный или метастатический тройной негативный рак молочной железы в первой линии терапии в комбинации с наб-паклитакселом при наличии экспрессии РD-L1 >1% на иммунокомпетентных клетках, инфильтрирующих ткань опухоли.

Гепатоцеллюлярная карцинома. Комбинированная терапия гепатоцеллюлярной карциномы у взрослых пациентов.

Неоперабельная гепатоцеллюлярная карцинома в комбинации с бевацизумабом у пациентов без предшествующей системной терапии независимо от уровня экспрессии PD-L1.

Меланома. Комбинированная терапия неоперабельной или метастатической меланомы у взрослых пациентов.

Неоперабельная или метастатическая меланома с ВRAF V600 мутацией в комбинации с препаратами Котеллик® и Зелбораф® независимо от уровня экспрессии РD-L1.

Противопоказания

Гиперчувствительность к атезолизумабу или любому компоненту препарата в анамнезе. Беременность и период грудного вскармливания. Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик®у детей и подростков <18 лет не изучались).

С осторожностью. Нарушение функции печени тяжелой (концентрация билирубина >3.0 х ВГН и любая активность АСТ) степеней тяжести (эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик® не изучались). Аутоиммунные заболевания (эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик® не изучались). Нарушение функции почек тяжелой степени тяжести.

Применение во время беременности и в период грудного вскармливания. Фертильность. Согласно результатам исследований у животных препарат Тецентрик® может оказывать влияние на фертильность у женщин с сохранной репродуктивной функцией. Контрацепция. Женщины с сохранной репродуктивной функцией должны использовать высокоэффективные методы контрацепции и принимать активные меры для предотвращения беременности в период лечения препаратом Тецентрик® и в течение минимум 5 месяцев после последней инфузии препарата (см. раздел «Особые указания» и подраздел «Репродуктивная токсичность» раздела «Фармакологические свойства»). Беременность. Применение препарата Тецентрик® может оказывать отрицательное воздействие на плод в силу механизма действия. Исследования на животных показали, что ингибирование пути РD-L1/РD-1 может приводить к повышенному риску иммуноопосредованного отторжения развивающегося плода и его гибели. Необходимо проинформировать беременную женщину о наличии риска для плода. Клинические исследования препарата Тецентрик® у беременных женщин не проводились. Препарат Тецентрик® не следует применять во время беременности (см. подраздел «Репродуктивная токсичность» раздела «Фармакологические свойства»). Применение препарата Тецентрик®в ходе родов и родоразрешения не изучалось.

Период грудного вскармливания. Неизвестно, выводится ли атезолизумаб с грудным молоком. Влияние препарата на образование грудного молока или присутствие препарата Тецентрик® в грудном молоке не исследовались. Поскольку возможность отрицательного воздействия на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, неизвестна, следует прекратить либо грудное вскармливание, либо применение препарата Тецентрик®.

Состав

Действующее вещество: Атезолизумаб - 1200 мг.

Вспомогательные вещества: L-гистидин - 62,0 мг, уксусная кислота ледяная - 16,5 мг, сахароза - 821,6 мг, полисорбат 20 - 8,0 мг, вода для инъекций до 20 мл.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика. Механизм действия. При связывании лиганда РD-L1 (лиганд рецептора программируемой клеточной смерти 1, также называемого РD-1) с рецепторами РD-1 и В7.1, находящимися на Т-лимфоцитах, происходит угнетение цитотоксической активности Т- лимфоцитов. Данное угнетение происходит посредством ингибирования пролиферации Т-лимфоцитов и продукции цитокинов. РD-L1может экспрессироваться на опухолевых клетках и инфильтрирующих опухоль иммунных клетках и участвовать в подавлении противоопухолевого иммунного ответа в микроокружении опухоли. Атезолизумаб - это гуманизированное моноклональное антитело из класса иммуноглобулинов G1 (lg01) с видоизмененным Fс-фрагментом, которое непосредственно связывается с РD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами РD-1 и В7.1. Таким образом, атезолизумаб способствует прекращению опосредованного РD-L1/РD-1 подавления иммунного ответа и вызывает реактивацию противоопухолевого иммунитета. Атезолизумаб не затрагивает взаимодействие рецептора РD-1 с лигандом РD-L2. Блокада рецептора РD-L1 у мышей с генетически родственными моделями опухолей приводит к уменьшению опухолевого роста.

Мутации в кодоне 600 (V 600) гена ВКRАF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog В1) вызывают гиперактивацию сигнального пути МАРК (митоген-активируемой протеинкиназы), что приводит к пролиферации опухолевых клеток, повышению их выживаемости и подавлению их распознавания иммунной системой. Двойное ингибирование МАРК пути посредством ингибиторов ВRAF и МЕК (митоген-активируемая внеклеточная сигнал-регулируемая киназа) подавляет опухолевый рост и повышает иммуногенность опухоли. Это происходит за счет улучшения презентации антигена при увеличении инфильтрации Т- лимфоцитов в опухоль. В животных моделях добавление атезолизумаба к кобиметинибу и вемурафенибу в дальнейшем уменьшает опухолевый рост и приводит к более высокой клеточной инфильтрации и активации по сравнению c применением только таргетной терапии.

Иммунгенностъ. При применении атезолизумаба возможно развитие реакции со стороны иммунной системы. Положительные результаты анализа на возникшие после начала терапии антитела к атезолизумабу (АТА) отмечались у 13,1-36,4% пациентов. Положительные результаты анализа на нейтрализующие антитела к атезолизумабу (НАА) отмечались у 4,3-19,7% пациентов.

Статус АТА и НАА не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику, эффективность или безопасность атезолизумаба. Данные по иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность метода, методология проведения анализа, а также обращение с образцами и время их забора, прием сопутствующих препаратов и характер основного заболевания. Таким образом, сравнение частоты встречаемости антител к препарату Тецентрик® и частоты встречаемости антител к другим препаратам может быть некорректным.

Доклинические данные безопасности. Канцерогенностъ: канцерогенный потенциал атезолизумаба не исследовался. Генотоксичность: мутагенный потенциал атезолизумаба не исследовался. Влияние на фертильность: исследования фертильности при применении атезолизумаба не проводились. Тем не менее, в рамках исследования хронической токсичности у яванских макак было выявлено, что препарат Тецентрик® оказывал влияние на менструальный цикл у всех самок обезьян, получавших дозу препарата 50 мг/кг, что проявлялось нерегулярностью цикла во время фазы дозирования и коррелировало с отсутствием вновь сформированного желтого тела в яичниках при терминальной некропсии. Данный эффект был обратим после отмены препарата. Влияние на мужские репродуктивные органы не отмечалось.

Репродуктивная токсичность: исследования тератогенности или токсичности в отношении репродуктивной системы при применении препарата Тецентрик® не проводились. Установлено, что путь передачи сигнала РD-L1/РD-1 является ключевым для установления иммунологической толерантности материнского организма к плоду, а значит и для выживаемости плода во время беременности. Ожидается, что применение препарата Тецентрик® будет оказывать неблагоприятное влияние на течение беременности, а также подвергать плод риску и потенциально вызывать гибель эмбриона.

Фармакокинетика. Фармакокинетические параметры атезолизумаба при введении в дозе 840 мг 1 раз в 2 недели и в дозе 1200 мг 1 раз в 3 недели сопоставимы.

Фармакокинетика атезолизумаба изучалась при применении доз 0,01-20 мг/кг и фиксированной дозы 1200 мг каждые 3 недели, а

а также фиксированной дозы 840 мг каждые 2 недели у различных пациентов. Экспозиция атезолизумаба повышалась пропорционально дозе в диапазоне доз от 1 мг/кг до 20 мг/кг.

Фармакокинетика атезолизумаба описана с использованием линейной двухкамерной модели распределения с элиминацией первого порядка для диапазона доз 1-20 мг/кг.

Согласно фармакокинетическому моделированию общая экспозиция атезолизумаба была сопоставима при применении в дозе 840 мг каждые 2 недели, 1200 мг каждые 3 недели и

1680 мг каждые 4 недели. При этом равновесное состояние достигалось через 6-9 недель при многократном введении атезолизумаба.

Коэффициент максимального системного накопления для различных режимов дозирования составляет 3.3.

На основании анализа экспозиции, данных профиля эффективности и безопасности следующие факторы не оказывали клинически значимого эффекта: возраст 21- 89 лет, масса тела, пол, наличие АТА, уровень альбумина, опухолевая нагрузка, нарушение функции почек, нарушение функции печени легкой степени тяжести, уровень экспрессии РD-L1 или статус по шкале ЕСОG (шкала Восточной Кооперативной Группы Исследования Рака), а также регион или этническая принадлежность пациента. Всасывание. Препарат Тецентрик® вводится внутривенно. Другие пути введения препарата не изучались. Распределение. Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики объем распределения в центральной камере (V1) составляет 3.28 л, а объем распределения в равновесном состоянии (Vss) - 6.91 л у среднестатистического пациента. Метаболизм. Исследований метаболизма атезолизумаба не проводилось. Как и другие антитела, атезолизумаб преимущественно подвергается катаболизму. Выведение. Клиренс атезолизумаба составляет 0.200 л/день, а среднестатистический период полувыведения (Т1/2) - 27 дней (согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики). Фармакокинетика у особых групп пациентов.

Дети. Результаты исследования фармакокинетики у детей в возрасте <18 лет и молодых взрослых пациентов в возрасте 18-30 лет продемонстрировали, что клиренс и объем распределения атезолизумаба были сопоставимы у детей и молодых взрослых пациентов, получавших атезолизумаб в дозе 15 мг/кг и 1200 мг каждые 3 недели, соответственно

(с корректировкой по массе тела). При этом экспозиция препарата имела тенденцию к снижению у детей из-за меньшей массы тела. Данные различия не были связаны со снижением концентраций атезолизумаба ниже таргетной терапевтической экспозиции. Данные для детей в возрасте <2 лет ограничены, поэтому сделать окончательные выводы не представляется возможным.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста отдельных исследований фармакокинетики атезолизумаба не проводилось. Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики у пациентов в возрасте от 21 года до 89 лет возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетику атезолизумаба. Клинически значимых различий фармакокинетики атезолизумаба у пациентов младше 65 лет, в возрасте 65-75 лет и пациентов старше 75 лет не наблюдалось (см. подраздел «Особые указания по дозированию» раздела «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек отдельных исследований фармакокинетики атезолизумаба не проводилось.

Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики не наблюдалось клинически значимых различий клиренса атезолизумаба у пациентов с нарушением функции почек легкой (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ)

60-89 мл/мин/1.73 кв.м) или средней (рСКФ 30-59 мл/мин/1.73 кв.м) степеней тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ более или равно 90 мл/мин/1.73 кв.м). Нарушение функции почек тяжелой степени (рСКФ 15-29 мл/мин/1.73 кв.м) отмечалось у небольшого количества пациентов в клинических исследованиях, в связи с чем не известно оказывает ли тяжелая почечная недостаточность влияние на фармакокинетику атезолизумаба (см. подраздел «Особые указания по дозированию» раздела «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции печени. Отдельных исследований фармакокинетики атезолизумаба у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Не наблюдалось клинически значимых различий клиренса атезолизумаба у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (концентрация билирубина < верхней границы нормы (ВГН) и активность аспартатаминотрансферазы (АСТ) > ВГН или концентрация билирубина >1.0- 1.5 х ВГН при любой активности АСТ) или средней степени тяжести (концентрация билирубина >1.5-3.0 х ВГН при любой активности АСТ). Данные для пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (концентрация билирубина >3.0 х ВГН при любой активности АСТ) отсутствуют.

Нарушение функции печени определялось в соответствии с критериями Национального института рака (NCl) (см. подраздел «Особые указания по дозированию» раздела «Способ применения и дозы»).

Способ применения и дозы

Общие рекомендации. Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом. Препарат Тецентрик® должен вводиться медицинским персоналом. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях. Препарат Тецентрик® необходимо вводить только в виде внутривенной (в/в) инфузии. Вводить препарат Тецентрик® струйно или болюсно нельзя. Одновременно вводить другие медицинские препараты через одну инфузионную систему нельзя. Первую дозу препарата Тецентрик® необходимо вводить в течение 60 минут. При хорошей переносимости первой инфузии все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут.

Рекомендуемая доза препарата Тецентрик® при применении в качестве монотерапии или комбинированной терапии составляет:

•840 мг в виде в/в инфузии каждые 2 недели или

•1200 мг в виде в/в инфузии каждые 3 недели или

•1680 мг в виде в/в инфузии каждые 4 недели.

Монотерапия препаратом Тецентрик®.

Препарат Тецентрик® применяется до момента утраты клинического эффекта или развития признаков неприемлемой токсичности. Для решения вопроса о целесообразности терапии препаратом Тецентрик® пациентам с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком при невозможности лечения цисплатином и пациентам с метастатическим немелкоклеточным раком легкого при отсутствии ЕGFR или АLК геномной опухолевой мутации, в первой линии терапии следует пройти валидированный тест на экспрессию РD-L1.

Комбинированная терапия препаратом Тецентрик®. Рекомендации по дозированию в комбинированной терапии также см. в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. В случае применения в один день, препарат Тецентрик® следует вводить перед внутривенной комбинированной терапией.

Местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак в комбинации с гемцитабином и цистатином или карботатином в первой линии терапии. Препарат Тецентрик® применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии. Гемцитабин применяется в дни 1 и 8, цисплатин или карбоплатин применяются в день 1 каждого 21-дневного цикла. Пациенты должны получать терапию препаратом Тецентрик® до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности. Гемцитабин, цисплатин или карбоплатин применяются до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого в первой линии терапии в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карботатином. Начальная доза: препарат Тецентрик® применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии. Бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин применяются каждые 3 недели в течение 4 или 6 циклов. Поддерживающая доза (следует за начальной дозой): препарат Тецентрик® применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии без сопутствующего применения химиотерапии. Бевацизумаб применяется каждые 3 недели. Препарат Тецентрик® применяется до момента утраты клинического эффекта или развития признаков неприемлемой токсичности. Бевацизумаб применяется до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.

Неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого в первой линии терапии в комбинации с наб-паклитакселом и карботатином. Начальная доза: препарат Тецентрик® применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии. Наб-паклитаксел и карбоплатин применяются каждые 3 недели в течение 4 или 6 циклов. Наб- паклитаксел и карбоплатин применяются в день 1 каждого 21-дневного цикла.

Наб- паклитаксел дополнительно применяется в день 8 и

день 15. Поддерживающая доза (следует за начальной дозой): препарат Тецентрик® применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии без сопутствующего применения химиотерапии. Препарат Тецентрик® применяется до момента утраты клинического эффекта или развития признаков неприемлемой токсичности.

Распространенный мелкоклеточный рак легкого в первой линии терапии в комбинации с карботатином и этопозидом.

Начальная доза: препарат Тецентрик® применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии. Карбоплатин и этопозид применяются в виде в/в инфузии каждые 3 недели на протяжении 4 циклов. Карбоплатин и этопозид применяются в первый день каждого цикла. Далее этопозид также применяется на 2 и 3 дни цикла. Поддерживающая доза (следует за начальной дозой): препарат Тецентрик применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии без сопутствующего применения химиотерапии. Препарат Тецентрик® применяется до момента утраты клинического эффекта или развития признаков неприемлемой токсичности.

Тройной негативный рак молочной железы в первой линии терапии в комбинации с наб-паклитакселом

(экспрессия РD-L1 >1%). Препарат Тецентрик® применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии. Наб-паклитаксел применяется в дозе 100 мг/кв.м в день 1, 8 и 15 каждого 28- дневного цикла. Препарат Тецентрик® применяется до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности. При отсутствии признаков прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности наб-паклитаксел применяется в течение, как минимум, 6 циклов. Терапия препаратом Тецентрик® может продолжаться даже в случае развития неприемлемой токсичности наб- паклитаксела. Для решения вопроса о назначении препарата Тецентрик® в первой линии терапии пациентам с тройным негативным раком молочной железы следует пройти валидированный тест на экспрессию РD-L1

Неоперабельная гепатоцеллюлярная карцинома в комбинации с бевацизумабом. Препарат Тецентрик® применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии. Бевацизумаб применяется в дозе 15 мг/кг каждые 3 недели в виде в/в инфузии. Препарат Тецентрик® в комбинации с бевацизумабом применяются до момента утраты клинического эффекта или развития признаков неприемлемой токсичности.

Неоперабельная или метастатическая меланома с ВRАF V600 мутацией в комбинации с препаратами Котеллик® и Зелбораф®.

Препарат Тецентрик® применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии в комбинации с препаратами Котеллик и Зелбораф. Перед началом терапии препаратом Тецентрик® пациенты должны завершить 28-дневный курс терапии препаратами Котеллик® и Зелбораф® . Перед применением препарата Тецентрик® должен быть проведен валидированный тест на наличие ВRАF V600 мутации. Препараты Тецентрик®, Зелбораф® и Котеллик® применяются до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.

Пропуск в плановом введении. При пропуске в плановом введении препарата Тецентрик® необходимо в кратчайшие сроки ввести препарат в рекомендуемой дозе. График введений препарата Тецентрик® должен быть скорректирован с целью поддержания соответствующего интервала между введениями.

Коррекция дозы. Снижение дозы препарата Тецентрик® не рекомендуется.

Коррекция режима дозирования при иммуноопосредованных нежелательных реакциях.

Рекомендации по коррекции режима дозирования при отдельных нежелательных реакциях. Пневмонит: 2-я степень тяжести, приостановить терапию препаратом Тецентрик®; 3-я или 4-я степень тяжести, полностью прекратить лечение

препаратом Тецентрик®.

Гепатит (пациенты без гепатоцеллюлярной карциномы): 2-я степень (активность АЛТ или АСТ в 3-5 раз превышает верхнюю границу нормы (ВГН) или билирубин в крови в 1.5-3 раза превышает ВГН на протяжении более 5-7 дней), приостановить

терапию1 препаратом Тецентрик®;

3-я или 4-я степень (активность АЛТ или АСТ в >5 раз превышает ВГН или билирубин в крови в >3 раза превышает ВГН), полностью прекратить лечение препаратом Тецентрик®.

Гепатит (пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой):

Активность АЛТ/АСТ в пределах нормы на начальном

уровне с последующим увеличением в пределах >3 - <10 ВГН, приостановить терапию1 препаратом Тецентрик®;

Активность АЛТ/АСТ >1 - <3 ВГН на начальном уровне с последующим увеличением в переделах >5 - <10 ВГН, приостановить терапию1 препаратом Тецентрик®;

Активность АЛТ/АСТ >3 - <5 ВГН на начальном уровне с последующим увеличением в переделах >8 - <10 ВГН, приостановить терапию1 препаратом Тецентрик®; Активность АЛТ/АСТ < 10 ВГН или билирубин > 3 ВГН,полностью прекратить лечение препаратом Тецентрик®.

Колит: Диарея 2-ой степени тяжести или колит, приостановить

терапию1 препаратом Тецентрик®; Диарея 3-ей степени тяжести или колит, приостановить терапию препаратом Тецентрик®. Начать терапию глюкокортикостероидами внутривенно. После улучшения состояния продолжить терапию глюкокортикостероидами перорально; Диарея 4-ой степени тяжести или колит, полностью прекратить лечение препаратом Тецентрик®.

Инфузионные реакции: 1-я или 2-я степень тяжести, снизить скорость инфузии или прервать инфузию. Рассмотреть вопрос о премедикации антипиретиками и антигистаминными

препаратами перед последующими инфузиями препарата

Тецентрик®; З-я или 4-я степень тяжести, полностью прекратить лечение препаратом Тецентрик®.

Сыпь: З-я степень тяжести, приостановить терапию1 препаратом Тецентрик®; 4-я степень тяжести, полностью прекратить лечение препаратом Тецентрик®.

Миастенический синдром/злокачественная миастения,

синдром Гийена-Барре, менингит и энцефалит: все степени тяжести, полностью прекратить лечение препаратом Тецентрик®.

Панкреатит: 2-я или 3-я степень тяжести. Повышение активности

амилазы или липазы в сыворотке крови >3-ей степени

(в >2 раза превышает ВГН), приостановить терапию1 препаратом Тецентрик®; 4-я степень или любая степень рецидивирующего панкреатита, полностью прекратить лечение препаратом Тецентрик®.

Миокардит: 2-я степень тяжести, приостановить терапию1 препаратом Тецентрик®; 3-я или 4-я степень тяжести, полностью прекратить лечение препаратом Тецентрик®.

Миозит: 2-я или 3-я степень тяжести, приостановить терапию1 препаратом Тецентрик®; 4-я степень или 3-я степень тяжести рецидивирующего миозита, полностью прекратить лечение препаратом Тецентрик®.

Нефрит: 2-я степень (уровень креатинина в >1.5-3.0 превышает начальный уровень или >1.5- 3.0 ВГН), приостановить терапию1 препаратом Тецентрик®; З-я степень (уровень креатинина в >3.0

превышает начальный уровень или >3.0- 6.0 ВГН) или 4-я степень(уровень креатинина >6.0 ВГН), полностью прекратить лечение препаратом Тецентрик®.

1 - следует начать терапию глюкокортикостероидами

(1-2 мг/кг/сут преднизолона перорально или его эквивалента). Терапия препаратом Тецентрик® может быть возобновлена после купирования или снижения тяжести явления до 0-ой или 1-ой степени в течение 12 недель, а также после снижения дозы глюкокортикостероидов (преднизолона или его эквивалента) до <10 мг/сут перорально.

2 - терапия препаратом Тецентрик® может быть возобновлена в случае если симптомы контролируются и состояние пациента остается стабильным.

Критерии токсичности указаны в соответствии с общими критериями терминологии Национального Института Рака для нежелательных явлений, в. 4.0.

При возникновении иных иммуноопосредованных нежелательных реакций (в зависимости от типа и тяжести) 2-ой или 3-ей степеней тяжести терапию препаратом Тецентрик® необходимо приостановить и начать терапию глюкокортикостероидами

(1-2 мг/кг/сут преднизолона или его эквивалента).

При купировании или снижении тяжести реакции до < 1-ой степени необходимо постепенно снижать дозу глюкокортикостероидов согласно клиническим показаниям. Терапия препаратом Тецентрик® может быть возобновлена после купирования или снижения тяжести явления до < 1 -ой степени в течение 12 недель, а также после снижения дозы глюкокортикостероидов (преднизолона или его эквивалента) до <10 мг/сут перорально. Терапию препаратом Тецентрик® необходимо полностью прекратить при возникновении иммуноопосредованных нежелательных реакций 4-ой степени тяжести или при невозможности снизить дозу глюкокортикостероидов (преднизолона или его эквивалента)

до <10 мг/сут в течение 12 недель после возникновения соответствующих реакций.

Особые указания по дозированию. Дети. Препарат Тецентрик® не одобрен к применению у пациентов в возрасте <18 лет. Эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик® у данной популяции пациентов не установлены. В ходе исследования клиническая польза препарата не была продемонстрирована (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов»).

Пожилой и старческий возраст. Коррекции дозы препарата Тецентрик® у пациентов в возрасте > 65 лет не требуется

(см. подраздел «Применение у особых групп пациентов» раздела «Фармакокинетические свойства»).

Нарушение функции почек. Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не требуется (см. подраздел «Применение у особых групп пациентов» раздела «Фармакокинетические свойства»). Применение препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести не изучалось.

Нарушение функции печени. Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степеней тяжести не требуется. Применение препарата Тецентрик® у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести не изучалось (см. подраздел «Применение у особых групп пациентов» раздела «Фармакокинетические свойства»).

Правила приготовления и хранения раствора для инфузий. Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях. Препарат не содержит консервантов, каждый флакон предназначен только для однократного использования. Смешивать препарат Тецентрик® с другими препаратами нельзя. Следует утилизировать любое

неиспользованное количество препарата, оставшееся во флаконе.

Приготовление раствора 1680 мг. 1). Отобрать 28 мл препарата Тецентрик® из двух флаконов. 2). Развести препарат в инфузионном пакете из поливинилхлорида (ПВХ), полиэтилена (ПЭ), полиолефина или полипропилена (ПП), содержащем 250 мл 0.9% стерильного раствора натрия хлорида для инъекций. После разведения препарата 1 мл полученного раствора содержит около 6 мг атезолизумаба (1680 мг/278 мл). Разбавлять необходимо только 0,9% стерильным раствором хлорида натрия для инъекций. 3). Инфузионный пакет осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая при этом пенообразования. Приготовленный раствор для инфузий должен использоваться сразу после его приготовления. 4). Раствор для парентерального введения перед использованием следует визуально проверить на наличие частиц и изменение цвета. В случае обнаружения частиц или изменения цвета раствор использовать нельзя.

Приготовление раствора 1200 мг. 1). Отобрать 20 мл препарата Тецентрик® из флакона. 2). Развести препарат в инфузионном пакете из поливинилхлорида (ПВХ), полиэтилена (ПЭ), полиолефина или полипропилена (ПП), содержащем 250 мл 0,9% стерильного раствора натрия хлорида для инъекций. После разведения препарата 1 мл полученного раствора содержит около 4.4 мг атезолизумаба (1200 мг/270 мл). Разбавлять необходимо только 0,9% стерильным раствором хлорида натрия для инъекций. 3). Инфузионный пакет осторожно

перевернуть для перемешивания раствора, избегая при этом пенообразования. Приготовленный раствор для инфузий должен использоваться сразу после его приготовления. 4). Раствор для парентерального введения перед использованием следует визуально проверить на наличие частиц и изменение цвета. В случае обнаружения частиц или изменения цвета раствор использовать нельзя.

Приготовление раствора 840 мг. 1). Отобрать 14 мл препарата Тецентрик® из флакона. 2). Развести препарат в инфузионном пакете из поливинилхлорида (ПВХ), полиэтилена (ПЭ), полиолефина или полипропилена (ПП), содержащем 250 мл 0,9% стерильного раствора натрия хлорида для инъекций. После разведения препарата 1 мл полученного раствора содержит около 3.18 мг атезолизумаба (840 мг/264 мл). Разбавлять необходимо только 0,9% стерильным раствором хлорида натрия для инъекций. 3). Инфузионный пакет осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая при этом пенообразования. Приготовленный раствор для инфузий должен использоваться сразу после его приготовления. 4). Раствор для парентерального введения перед использованием следует визуально проверить на наличие частиц и изменение цвета. В случае обнаружения частиц или изменения цвета раствор использовать нельзя.

С точки зрения микробиологической чистоты раствор для инфузии должен быть использован сразу после приготовления.

В исключительных случаях готовый раствор может храниться не более 24 часов при температуре 2-8 °С или 8 часов при комнатной температуре (<30 °С). Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя

Совместимость. Препарат Тецентрик® совместим с инфузионными пакетами с контактирующей поверхностью из поливинилхлорида (ПВХ), полиэтилена (ПЭ) или полиолефина, а также с мембранами инфузионных фильтров из полиэфирсульфона или полисульфона, инфузионными системами и другими приспособлениями для инфузий из ПВХ, ПЭ, полибутадиена или полиэфируретана.

Побочные действия

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень частые (>1/10),

частые (>1/100 и <1/10), нечастые (>1/1000 и <1/100),

редкие (>1/10000 и <1/1000) и очень редкие (<1/10000).

Монотерапия препаратом Тецентрик®. НР у пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик®. в ходе клинических исследований.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции мочевыводящего тракта16.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - тромбоцитопения14. Нарушения со стороны иммунной системы:

часто - реакции гиперчувствительности. Нарушения со

стороны эндокринной системы: часто - гипотиреоз2; нечасто - надпочечниковая недостаточность4, сахарный диабет5, гипертиреоз3; редко - гипофизит25. Нарушения со стороны

обмена веществ и питания: очень часто -снижение аппетита; часто - гипокалиемия22, гипонатриемия23, гипергликемия.

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто - синдром Гийена-Барре6, менингоэнцефалит7; редко - миастенический

синдром26. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой

системы: часто - снижение артериального давления; редко - миокардит1. Нарушения со стороны дыхательной системы,

органов грудной клетки и средостения: очень часто - одышка, кашель; часто - гипоксия24, заложенность носа, пневмонит8,

назофарингит. Нарушения со стороны желудочно-кишечного

тракта: очень часто - диарея, тошнота, рвота; часто - дисфагия, колит9, боль в животе, боль в ротоглотке17, редко - панкретит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, гепатит12. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь13, зуд. Нарушения со стороны

скелетномышечной и соединительной ткани: очень часто - артралгия, боль в спине, боль в мышцах и костях18; нечасто - миозит20,21. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - нефрит19. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость, астения, лихорадка; часто - озноб, гриппоподобный синдром, инфузионные реакции11.

1- данные исследовании, не вошедших в объединенную базу данных. Частота встречаемости основана на экспозиции препарата в рамках всей программы.

2- сообщения включали гипотиреоз, повышение активности тиреотропного гормона в крови, снижение активности тиреотропного гормона в крови, тиреоидит, аутоиммунный гипотиреоз, эутиреоидный патологический синдром, микседему, отклонения в результатах тестов функционального состояния щитовидной железы, острый тиреоидит и снижение активности тироксина. 3- сообщения включали гипертиреоз, диффузный токсический зоб, эндокринную офтальмопатию, экзофтальм.

4- сообщения включали надпочечниковую недостаточность, первичную надпочечниковую недостаточность.

5- сообщения включали сахарный диабет, сахарный диабет 1 -го типа, диабетический кетоацидоз и кетоацидоз.

6- сообщения включали синдром Гийена-Барре и демиелинизирующую полинейропатию. 7- сообщения включали энцефалит, менингит, светобоязнь. 8- сообщения включали пневмонит, инфильтрацию легких, бронхиолит, интерстициальную болезнь легких, лучевой пневмонит. 9- сообщения включали колит, аутоиммунный колит, ишемический колит, микроскопический колит, язвенный колит. 10- сообщения включали панкреатит, аутоиммунный панкреатит, острый панкреатит, увеличение активности липазы и амилазы.

11- сообщения включали инфузионные реакции и синдром высвобождения цитокинов. 12- сообщения включали асцит, аутоиммунный гепатит, гепатоцеллюлярное повреждение, гепатит, острый гепатит, гепатотоксичность, нарушение функции печени, лекарственно-индуцированное повреждение печени, печеночную недостаточность, жировой гепатоз, очаговое поражение печени, кровотечение варикозных вен пищевода, варикозное расширение вен пищевода. 13- сообщения включали сыпь, макулезно-папулезную сыпь, эритему, зудящую сыпь, акнеиформный дерматит, экзему, дерматит, эритематозную сыпь, язву кожных покровов, папулезную сыпь, фолликулит, макулезную сыпь, шелушение кожи, многоформную эритему, пустулезную сыпь, буллезный дерматит, фурункул, акне, лекарственный дерматит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, себорейный дерматит, аллергический дерматит, генерализованную сыпь, эритему кожи век, токсическое поражение кожи, токсический эпидермальный некроз, токсическую кожную сыпь, генерализованный эксфолиативный дерматит, эксфолиативную сыпь, сыпь на коже век, стойкую эритему, генерализованную эритему, папулосквамозную сыпь и везикулярную сыпь.

14- сообщения включали тромбоцитопению и снижение числа тромбоцитов. 15- сообщения включали диарею, частые дефекации и усиление желудочно-кишечной моторики.

16- сообщения включали инфекции мочевыводящего тракта, цистит, пиелонефрит, инфекции мочевыводящего тракта, вызванные энтеробактериями рода Escherichia острый пиелонефрит, бактериальные инфекции мочевыводящего тракта, инфекции почек, грибковые инфекции мочевыводящего тракта, инфекции мочевыводящего тракта, вызванные бактериями рода Рseudomonas. 17- сообщения включали боль в ротоглотке, раздражение горла, дискомфорт в ротоглотке. 18- сообщения включали скелетно-мышечную боль, миалгию и боль в костях.

19- сообщения включали нефрит и нефрит с пурпурой Шенлейна-Геноха. 20- сообщения включали миозит, рабдомиолиз, ревматическую полимиалгию, дерматомиозит, абсцесс мышц, наличие миоглобина в моче. 21- фатальные случаи отмечались в клинических исследованиях, не вошедших в исследовательский пул данных. 22- сообщения включали гипокалиемию и снижение уровня калия в крови.

23- сообщения включали гипонатриемию и снижение уровня натрия в крови. 24- сообщения включали гипоксию, снижение насыщения кислородом (сатурация), снижение парциального давления кислорода (РO2). 25- сообщения включали гипофизит и нарушение температурной регуляции. 26- сообщения включали тяжелую псевдопаралитическую миастению (миастения gravis).

Комбинированная терапия препаратом Тецентрик®.

НР, имеющие клинически значимые отличия при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией препаратом Тецентрик®. Меланома. У пациентов, получавших препарат Тецентрик® в комбинации с препаратами Котеллик® и Зелбораф®, чаще отмечались отклонения функциональных показателей печени (ФПП) (49.6%), панкреатит (38.7%), гипотиреоз (26.1%), гипертиреоз (18.7%), пневмонит (12.6%), менингоэнцефалит (2.6%), сахарный диабет (1.7%), миозит (1.3%), нефрит (1.3%) и гипофизит (0.9%).

НР у пациентов, получавших комбинированную терапию препаратом Тецентрик® в ходе клинических исследований.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекция легкого*8. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия*, нейтропения*1,

тромбоцитопения*а2, лейкопения*9; часто - лимфопения*11.

Нарушения со стороны эндокринной системы: очень часто - гипотиреоз*3; часто - гипертиреоз*а3; нечасто - гипофизит*а5,

надпочечниковая недостаточность*4. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гипомагниемия*10.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия*6, головная боль*; часто - дисгевзия*, обморок*, головокружение*. Нарушения со стороны сосудов: очень часто - гипертензия*14. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - дисфония*. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - запор*; часто - стоматит*. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция14.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - протеинурия*7; нечасто - нефрит*13.

Влияние на результаты лабораторных и инструменталъных исследований: часто - повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня креатинина в крови12.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - периферический отек*.

* - НР, встречающиеся с частотой >5% (все степени тяжести) или >2% (3-4-я степени тяжести) по сравнению с контрольной группой.

а - наблюдаемая частота в комбинированной терапии представляет клинически значимые отличия по сравнению с монотерапиеи препаратом Тецентрик®. 1- сообщения включали нейтропению, снижение числа нейтрофилов, фебрильную нейтропению, нейтропенический сепсис и гранулоцитопению.

2- сообщения включали тромбоцитопению и снижение числа тромбоцитов. 3- сообщения включали гипотиреоз, повышение активности тиреотропного гормона в крови, снижение активности тиреотропного гормона в крови, аутоиммунный тиреоидит, зоб, тиреоидит, снижение концентрации свободного тироксина, снижение концентрации свободного трийодтиронина, нарушение функций щитовидной железы, повышение концентрации свободного тироксина, повышение концентрации тироксина, снижение концентрации трийодтиронина, повышение концентрации свободного трийодтиронина, патологическая концентрация тиреотропного гормона, синдром эутироидной слабости, микседематозная кома, патологические результаты при оценке функций щитовидной железы, снижение концентрации тироксина, патологическая концентрация трийодтиронина, бессимптомный тиреоидит и хронический тиреоидит.

4- сообщения включали надпочечниковую недостаточность, снижение уровня кортизола, острую недостаточность коры надпочечников и вторичную недостаточность коры надпочечников, патологические результаты теста стимуляции адренокортикотропного гормона, болезнь Аддисона, воспаление надпочечника и недостаточность адренокортикотропного гормона. 5- сообщения включали гипофизит и нарушение температурной регуляции. 6-сообщения включали периферическую нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию, полинейропатию, опоясывающий лишай, периферическую двигательную нейропатию, аутоиммунную нейропатию, невралгическую амиотрофию, периферическую сенсорно-моторную нейропатию, аксональную нейропатию, пояснично-крестцовую плексопатию, нейропатическую артропатию, токсическую нейропатию, инфекцию периферических нервов. 7- сообщения включали протеинурию, наличие белка в моче, гемоглобинурию, нефротический синдром, патологические изменения мочи и альбуминурию. 8 - сообщения включали пневмонию, бронхит, инфекции легкого, инфекцию нижних дыхательных путей, трахеобронхит, инфекционное обострение хронической обструктивной болезни дыхательных путей, инфекционный плевральный выпот, параканкрозную пневмонию, атипичную пневмонию, абсцесс легкого, инфекцию плевры и пневмоторакс. 9- сообщения включали снижение числа лейкоцитов и лейкопению. 10- сообщения включали гипомагниемию и снижение уровня магния в крови.

11- сообщения включали лимфопению и снижение числа лимфоцитов. 12- сообщения включали повышение уровня креатинина в крови и гиперкреатининемию. 13- сообщения включали нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, аутоиммунный нефрит, аллергический нефрит, гломерулонефрит, нефротический синдром и мезангиопролиферативный гломерулонефрит. 14- сообщения включали алопецию, мадароз, очаговую алопецию, тотальную алопецию и гипотрихоз.

15- сообщения включали гипертензию, повышение кровяного давления, гипертонический криз, повышение систолического давления, диастолическую гипертензию, неадекватный контроль кровяного давления и гипертоническую ретинопатию.

Описание отдельных нежелательных реакций.

Указанные данные представлены для значимых НР при монотерапии препаратом Тецентрик®. Данные о важных НР представлены в случае их клинически значимого отличия при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией препаратом Тецентрик®. Дополнительная информация по контролю перечисленных ниже состояний представлена в разделе «Особые указания».

Иммуноопосредованный пневмонит. Развитие пневмонита наблюдалось у 2.7% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик®; у одного пациента данная нежелательная реакция привела к летальному исходу. Медиана времени до начала проявления признаков пневмонита составила 3.4 месяца (диапазон: 0.1- 24.8 месяца). Медиана длительности течения пневмонита составила 1.4 месяца (диапазон: от 0 до 21.2 месяца). У 12 пациентов (0.4%) пневмонит стал причиной постоянной отмены препарата Тецентрик®. Пневмонит, требующий сопутствующего применения глюкокортикостероидов, был зарегистрирован у 1.6% пациентов, получавших препарат.

Иммуноопосредованный гепатит. Развитие гепатита наблюдалось у 2.0% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик®, 2 явления были фатальными. Медиана времени до начала проявления признаков гепатита составила 1.5 месяца (диапазон: 0.2-18.8 месяца). Медиана длительности течения гепатита составила 2.1 месяца (диапазон: 0-22.0 месяца).

У 6 пациентов (0.2%) гепатит стал причиной отмены препарата Тецентрик®. Гепатит, требующий сопутствующего применения глюкокортикостероидов, был зарегистрирован у 0.6% пациентов, получавших препарат.

Иммуноопосредованный колит. Развитие колита наблюдалось у 1.1% пациентов, получавших препарат Тецентрик®. Медиана времени до проявления признаков колита составила 4.7 месяца (диапазон: 0.5-17.2 месяца). Медиана длительности течения колита составила 1.2 месяца (диапазон: 0.1-17.8 месяца). У 8 пациентов (0.3%) колит стал причиной отмены препарата Тецентрик®. Колит, требующий сопутствующего применения глюкокортикостероидов, был зарегистрирован у 0.6% пациентов, получавших препарат.

Иммуноопосредованные эндокринопатии. Нарушения функции щитовидной железы. Развитие гипотиреоза наблюдалось у 5.2% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик®. Медиана времени до проявления признаков гипотиреоза составила 4.9 месяца (диапазон: от 0 до 31.3 месяца).

Развитие гипертиреоза наблюдалось у 0.9% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик®. Медиана времени до проявления признаков гипертиреоза составила

2.1 месяца (диапазон: от 0.7 до 15.7 месяца). Медиана длительности течения гипертиреоза составила 2.6 месяца (диапазон: 0-17.1 месяца). Развитие гипертиреоза наблюдалось у 4.9% пациентов, получавших препарат Тецентрик® в комбинации с карбоплатином и наб-паклитакселом. У 1 пациента (0.2%) развитие гипертиреоза привело к отмене терапии препаратом Тецентрик®.

Надпочечниковая недостаточность. Развитие надпочечниковой недостаточности наблюдалось у 0.3% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик®. Медиана времени до проявления признаков надпочечниковой недостаточности составила 5.5 месяца (диапазон: от 0 до 19.0 месяцев). Медиана длительности течения надпочечниковой недостаточности составила 16.8 месяца (диапазон: 0-16.8 месяца). У 1 пациента (<0.1%) развитие надпочечниковой недостаточности привело к отмене терапии препаратом Тецентрик®. Надпочечниковая недостаточность, требующая сопутствующего применения глюкокортикостероидов, была зарегистрирована у 0.3% пациентов, получавших препарат. Развитие надпочечниковой недостаточности наблюдалось у 1.5% пациентов, получавших препарат Тецентрик® в комбинации с карбоплатином и наб-паклитакселом. Надпочечниковая недостаточность, требующая сопутствующего применения глюкокортикостероидов, была зарегистрирована у 0.8% пациентов, получавших препарат Тецентрик® в комбинации с карбоплатином и наб- паклитакселом.

Гипофизит. Развитие гипофизита наблюдалось у <0.1% пациентов, получающих монотерапию препаратом Тецентрик®. Медиана времени до проявления признаков гипофизита составляла 7.2 месяца (диапазон: от 0.8 до 13.7 месяца). Одному пациенту потребовалось применение глюкокортикостероидов и отмена терапии препаратом Тецентрик®. Развитие гипофизита наблюдалось у 0.8% пациентов, получающих препарат Тецентрик® в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином. Медиана времени до проявления признаков гипофизита составила 7.7 месяца (диапазон: от 5.0 до 8.8 месяца). Всем 3 пациентам потребовалось применение глюкокортикостероидов.

Сахарный диабет. Развитие сахарного диабета наблюдалось у 0.3% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик®. Медиана времени до проявления признаков сахарного диабета составила 4.2 месяца (диапазон: от 0.1 до 9.9 месяца). Медиана длительности течения сахарного диабета составила 1.6 месяца (диапазон: 0.1-15.2 месяца). У 3 пациентов (<0.1 %) сахарный диабет стал причиной отмены препарата Тецентрик®.

Иммуноопосредованный менингоэнцефолит. Развитие менингоэнцефалита наблюдалось у 0.4% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик8. Медиана времени до проявления признаков менингоэнцефалита составила 0.5 месяца (диапазон: от 0 до 12.5 месяца). Медиана длительности течения менингоэнцефалита составила 0.7 месяца (диапазон: от 0.2 до

14.5 месяца). Менингоэнцефалит, требующий сопутствующего применения глюкокортикостероидов, наблюдался у 0.2% пациентов, получающих препарат Тецентрик®, при этом у 4 (0.1%) пациентов терапия препаратом Тецентрик® была прекращена. Иммуноопосредованные нейропатии. Развитие нейропатии, включая синдром Гийена-Барре и демиелинизирующую полинейропатию, наблюдалось у 0.2% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик®. Медиана времени до проявления признаков нейропатии составила 7.0 месяцев (диапазон: от 0.6 до 8.1 месяца). Медиана длительности течения нейропатии составила 8.0 месяцев (от 0.6 до 8.3 месяца). У 1 пациента (<0.1 %) синдром Гийена-Барре стал причиной отмены препарата Тецентрик®.

Синдром Гийена- Барре, требующий применения глюкокортикостероидов, был зарегистрирован у 2 пациентов

(<0.1 %), получающих терапию препаратом Тецентрик®.

Иммуноопосредованный панкреатит. Развитие панкреатита, включая повышение активности амилазы и липазы, наблюдалось у 0.6% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик®. Медиана времени до проявления признаков панкреатита составила 5.0 месяцев (диапазон: от 0.3 до 16.9 месяца). Медиана длительности течения панкреатита составила 0.8 месяца (диапазон: от 0.1 до 12.0 месяцев). Отмена терапии препаратом Тецентрик® вследствие развития панкреатита отмечалась у 3 пациентов (<0.1 %). Панкреатит, требующий сопутствующего применения глюкокортикостероидов, был зарегистрирован у 4 пациентов (0.1%), получавших препарат.

Иммуноопосредованный миозит. Развитие миозита наблюдалось у 0.4% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик®. Медиана времени до проявления признаков миозита составила 5.1 месяца (диапазон: от 0.7 до 11.0 месяцев). Медиана длительности течения миозита составила 5.0 месяца (диапазон: от 0.7 до 22.6 месяца). Отмена терапии препаратом Тецентрик® вследствие развития миозита отмечалась у

1 пациента (0.1%). Миозит, требующий сопутствующего применения глюкокортикостероидов, был зарегистрирован

у 7 пациентов (0.2%), получавших препарат.

Иммуноопосредованный нефрит. Развитие нефрита наблюдалось у <0.1% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик®. Медиана времени до проявления признаков нефрита составила 13.1 месяца (диапазон: от 9.0 до 17.5 месяца). Медиана длительности течения нефрита составила

2.8 месяца (диапазон: от 0.5 до 9.5 месяцев). Отмена терапии препаратом Тецентрик® вследствие развития нефрита отмечалась у 2 пациентов (<0.1 %). Нефрит, требующий сопутствующего применения глюкокортикостероидов, был зарегистрирован у 1 пациента, получавшего препарат.

Пострегистрационное применение. В ходе пострегистрационного применения новых нежелательных явлений обнаружено не было.

Передозировка

Информация о передозировке препарата Тецентрик® отсутствует.

Взаимодействие с другими препаратами

Отдельных фармакокинетических исследований взаимодействия атезолизумаба с другими лекарственными средствами не проводилось. Поскольку атезолизумаб выводится посредством катаболизма, метаболического лекарственного взаимодействия не ожидается. Перед применением атезолизумаба следует избегать использования системных глюкокортикостероидов или иммунодепрессантов из-за их потенциального влияния на фармако динамическую активность и эффективность атезолизумаба. Тем не менее, после начала терапии атезолизумабом системные глюкокортикостероиды или другие иммунодепрессанты могут использоваться для лечения нежелательных реакций со стороны иммунной системы (см. раздел «Особые указания» и «Способ применения и дозы»).

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре 2-8 °С в картонной пачке для защиты от света.

Особые указания

В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование (Тецентрик®) и номер серии введенного препарата. Иммуноопосредованный пневмонит. В ходе клинических исследований препарата Тецентрик® наблюдались случаи пневмонита, в том числе с летальным исходом

(см. раздел «Побочное действие»). Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет возникновения признаков и симптомов пневмонита. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном пневмоните указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Иммуноопосредованный гепатит. В клинических исследованиях препарата Тецентрик® наблюдались случаи гепатита, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочное действие»). Необходимо тщательно отслеживать возникновение

признаков и симптомов гепатита. Следует мониторировать активность аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и концентрацию билирубина до начала терапии препаратом Тецентрик® и периодически в ходе лечения. У пациентов с отклонениями ФПП, выявленными на исходном уровне, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего лечения. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном гепатите указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Иммуноопосредованный колит. В клинических исследованиях препарата Тецентрик® наблюдались случаи диареи или колита (см. раздел «Побочное действие»). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков/симптомов колита. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном колите указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Иммуноопосредованные эндокринопатии. В ходе клинических исследований препарата Тецентрик® наблюдались случаи гипотиреоза, гипертиреоза, гипофизита, надпочечниковой недостаточности и сахарного диабета 1 -го типа, включая диабетический кетоацидоз (см. раздел «Побочное действие»).

За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков и симптомов эндокринопатий. Требуется наблюдение за изменениями функции щитовидной железы до начала терапии препаратом Тецентрик® и периодически в ходе лечения. У пациентов с отклонениями функциональных показателей щитовидной железы на исходном уровне следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего лечения. Пациенты с бессимптомными отклонениями функциональных показателей щитовидной железы могут получать терапию препаратом Тецентрик®. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованных эндокринопатиях указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Иммуноопосредованный менингоэнцефалит. В ходе клинических исследований препарата Тецентрик® наблюдались случаи менингоэнцефалита (см. раздел «Побочное действие»). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков и симптомов менингита или энцефалита. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном менингоэнцефалите указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Иммуноопосредованные нейропатии. В ходе клинических исследований препарата Тецентрик® наблюдались случаи миастенического синдрома/злокачественной миастении или синдрома Гийена-Барре, которые могли иметь угрожающий жизни характер (см. раздел «Побочное действие»).

За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения симптомов моторной и сенсорной нейропатии.

Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованных нейропатиях указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Иммуноопосредоваиный панкреатит. В клинических исследованиях препарата Тецентрик® отмечались случаи панкреатита, включая повышение активности амилазы и липазы сыворотки (см. раздел «Побочное действие»). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков и симптомов развития острого панкреатита.

Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном панкреатите указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Иммуноопосредоваиный миокардит. В клинических исследованиях препарата Тецентрик® отмечались случаи миокардита (см. раздел «Побочное действие»). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков и симптомов развития миокардита. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном миокардите указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Иммуноопосредоваиный миозит. В клинических исследованиях препарата Тецентрик® наблюдались случаи миозита, включая фатальные (см. раздел «Побочное действие»). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков/симптомов миозита. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном миозите указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Иммуноопосредованный нефрит. В клинических исследованиях препарата Тецентрик® отмечались случаи нефрита (см. раздел «Побочное действие»). Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет изменения функций почек.

Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном нефрите указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Инфузионные реакции. В ходе клинических исследований препарата Тецентрик® наблюдались случаи инфузионных реакций (ИР) (см. раздел «Побочное действие»). Рекомендации по коррекции режима дозирования при развитии инфузионных реакций указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Особые группы пациентов. Пациенты с аутоиммунными заболеваниями не подлежали включению в программу клинических исследований препарата Тецентрик®, данные изучения эффективности и безопасности препарата у таких пациентов отсутствуют. У пациентов с аутоиммунными заболеваниями препарат Тецентрик® необходимо применять с осторожностью после оценки потенциального риска и пользы.

Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности. Попадание лекарственного препарата Тецентрик® в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо пользовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Влияние препарата Тецентрик® на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось.

Срок годности

3 года